眾所周知，無論一手煙，還是二手煙，吸煙都會(huì)對(duì)呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。在新冠疫情時(shí)代，吸煙還會(huì)增加患新冠肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。即便如此，“吸煙有害健康”這句話的威力也僅停留在煙盒上。煙民的隊(duì)伍只增不減。

此前，《柳葉刀》發(fā)表的一份報(bào)告稱，自1990年以來，全球煙民人數(shù)增加了1.5億，達(dá)到11億的歷史最高水平，而這一增長帶來的代價(jià)也是巨大的，僅2019年一年，就有近800萬人因吸煙導(dǎo)致死亡。

同樣，《柳葉刀》發(fā)表的另一項(xiàng)研究指出，飲酒不能帶來任何健康益處，適量飲酒有益的說法根本就不存在。而酗酒已成為全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致中青年男性死亡的頭號(hào)“兇手”。

但這些科學(xué)研究并沒有能喚醒吸煙及喝酒者，試圖控制吸煙與嗜酒以降低死亡率的努力以失敗告終。

已有充分的證據(jù)表明，長期的物質(zhì)使用障礙（包括吸煙和酗酒）與許多常見的疾病和狀況有關(guān)，如肺癌、肝病和精神類疾病。然而卻很少有可用的治療策略，這主要是由于科學(xué)家們對(duì)相關(guān)生物機(jī)制的理解仍存在差距。

近日，北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在 Molecular Psychiatry 期刊發(fā)表了題為：Chromatin architecture in addiction circuitry identifies risk genes and potential biological mechanisms underlying cigarette smoking and alcohol use traits 的研究論文。

該研究確定了與吸煙和酗酒性狀有關(guān)的基因，這些基因在某些類型的神經(jīng)元中高度表達(dá)，并觸發(fā)其他細(xì)胞在大腦中傳遞化學(xué)信號(hào)。此外，該研究通過將遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素與其靶基因聯(lián)系起來，有助于完善吸煙、酒精使用和一般成癮表型的神經(jīng)生物學(xué)假設(shè)。

在此前一項(xiàng)關(guān)于雙胞胎的研究中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，除了家庭問題或個(gè)人創(chuàng)傷等環(huán)境因素外，遺傳因素可能解釋了為什么有些人會(huì)濫用藥物。

通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），研究人員已成功確定與吸煙和酗酒性狀相關(guān)的遺傳變異。然而，絕大多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)變異存在于基因組的非編碼區(qū)域。這意味著，這些區(qū)域的基因不會(huì)將它們的遺傳信息直接翻譯成具有已知生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)。因此，在非編碼區(qū)域?qū)嶋H上發(fā)生了什么仍然是未知的。

2020年3月，該團(tuán)隊(duì)在 Nature Neuroscience 上發(fā)表的一項(xiàng)研究中開發(fā)一種名為Hi-C耦合-基因組數(shù)據(jù)注釋和功能分析（H-MAGMA）的方法，該方法可以通過整合腦細(xì)胞染色質(zhì)的相互作用圖譜來改善對(duì)大腦疾病風(fēng)險(xiǎn)基因的預(yù)測。該團(tuán)隊(duì)將 H-MAGMA 應(yīng)用于5種精神疾病和4種神經(jīng)退行性疾病，以探索與每種疾病有關(guān)的生物學(xué)途徑。

在這項(xiàng)新研究中，該團(tuán)隊(duì)將 H-MAGMA 擴(kuò)展到了吸煙和酗酒性狀的 GWAS ，并確定其假定的靶基因以進(jìn)一步表征。他們發(fā)現(xiàn)，吸煙和酗酒性狀可能影響導(dǎo)致成癮的神經(jīng)回路，包括前額皮層、伏隔核、杏仁核和中腦（MB）多巴胺能神經(jīng)元（DN），如腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)。

研究人員認(rèn)為，大腦獎(jiǎng)勵(lì)回路中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的表征對(duì)于理解與物質(zhì)使用相關(guān)的基因調(diào)控機(jī)制至關(guān)重要。

由于神經(jīng)元是物質(zhì)使用行為的主要驅(qū)動(dòng)因素，他們分析了背外側(cè)前額葉皮層（PFC）中與物質(zhì)使用障礙有關(guān)的多巴胺能神經(jīng)元和皮質(zhì)神經(jīng)元（CN）的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，然后將 H-MAGMA 應(yīng)用于 GWAS 對(duì)尼古丁依賴、每天吸煙、酒精使用障礙和酗酒相關(guān)的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，以識(shí)別與每個(gè)性狀相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因，并將確定的風(fēng)險(xiǎn)基因映射到與吸煙和酗酒性狀相關(guān)的關(guān)鍵途徑，包括藥物代謝過程和神經(jīng)元凋亡。

研究人員發(fā)現(xiàn)，風(fēng)險(xiǎn)基因在大腦皮層谷氨酸能、中腦多巴胺能、GABA能和5-羥色胺能神經(jīng)元中高度表達(dá)。這表明它們是理解遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素影響吸煙和酗酒機(jī)制的相關(guān)細(xì)胞類型。

最后，研究人員確定了吸煙和酗酒性狀之間的多效性基因，并假設(shè)它們揭示了物質(zhì)使用成癮的不可知且共同的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。多巴胺能神經(jīng)元中多效性基因的數(shù)量約為皮質(zhì)神經(jīng)元的26倍，因此，多巴胺能通路在介導(dǎo)一般成癮表型中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

他們還發(fā)現(xiàn)，與吸煙有關(guān)的基因與疼痛感和對(duì)食物的反應(yīng)以及其他藥物（如可卡因）的濫用有關(guān)。與酒精使用相關(guān)的基因與壓力和學(xué)習(xí)以及其他藥物（如嗎啡）的濫用有關(guān)。

鑒于目前缺乏對(duì)藥物使用障礙（SUD）的治療選擇，研究人員還使用了 EnrichR 藥物特征和藥物矩陣數(shù)據(jù)庫。這是一種綜合基因分析工具，可以根據(jù)遺傳證據(jù)識(shí)別潛在的 SUD 候選藥物。他們確定了幾種明顯富集吸煙和酗酒性狀的候選藥物，包括情緒穩(wěn)定劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀、西酞普蘭和丙咪嗪等，這與這些藥物對(duì)一些被診斷為尼古丁或酒精依賴患者的潛在治療效果一致。

該研究指出，成癮相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因與其他類型精神疾病相關(guān)的分子途徑存在一定程度的融合。這些發(fā)現(xiàn)表明，有充分的流行病學(xué)和遺傳學(xué)證據(jù)支持精神疾病和藥物使用之間的共病性。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01558-y

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01169-7

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31310-2

https://www.nature.com/articles/s41593-020-0603-0